在接受治疗的8例患者中，研究人员观察到PD1-19bbz具有出色的临床安全性和有效性。有87.5%（7/8）的患者获得疾病完全缓解的效果，其中5例无癌生存已超过1年。“我们治疗的都是传统放化疗无效或治疗后反复复发的病人，这个临床结果证明这五年半的付出都是值得的。”
8月31日，国际著名科研期刊《自然》（Nature）在线刊登bevictor伟德官网科研团队题为“Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL”的最新成果。该研究首次报道了全新一代非病毒定点整合CAR-T技术的开发及其治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验成效。
这一原创性研究由bevictor伟德官网张楫钦、刘明耀、杜冰、李大力团队，浙江大学医学院附属第一医院黄河团队和上海邦耀生物科技有限公司合作完成。
《自然》资深编辑Victoria Aranda评论说，这项研究工作开展了全面系统的临床前研究，成功开发了非病毒定点整合CAR-T疗法，并取得了令人鼓舞的早期临床试验结果。
审稿人之一、美国加利福尼亚大学Justin Eyquem教授评论称，这项研究报道了首个PD1下调定点整合型CAR-T细胞的临床试验。研究人员在临床治疗中观察到了高比例的肿瘤完全缓解率，且未发现严重的毒副作用，这一令人惊喜的结果显示出该CAR-T疗法具有出色的临床安全性和有效性。研究人员同时也证明了非病毒定点整合T细胞治疗在临床应用的可行性。这一技术创新为未来更多基因靶向修饰CAR-T疗法的发展奠定了坚实的基础，对领域发展具有重要的推动作用。
5年半 实现CAR-T技术的创新升级
该研究第一作者、共同通讯作者张楫钦副研究员
“以往肿瘤治疗的思路都是通过药物直接去杀伤肿瘤细胞，而近些年越来越多的研究发现可以通过提高免疫细胞的功能去杀伤肿瘤，而且这种治疗方式可能带来颠覆性的疗效。在我看来，这是一个振奋人心的研究方向。”该研究第一作者、共同通讯作者张楫钦副研究员介绍说。
近年来，在全球流行的CAR-T（Chimeric antigen receptors modified T cells,CAR-T )治疗就是这样一种免疫细胞疗法。与传统抗癌药物不同，它是将患者体内的T淋巴细胞分离出来，经过体外“人工改造”后回输至患者体内，用以杀伤癌细胞。
但放眼全球，CAR-T治疗在技术层面仍存在较大的提升空间，尤其目前主要通过病毒感染方式进行CAR-T细胞制备，存在生产成本高、制备时间长、工艺复杂、有潜在致瘤风险等问题。
“针对这些痛点，我们开发了全新的技术方法，并且通过临床试验证明了我们研发的新一代CAR-T技术是安全有效的。”张楫钦说。
通过大量的条件摸索和方法优化，研究团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术成功实现了CAR序列在基因组特定位点的高效整合。在经过体内外肿瘤杀伤等检测证明该技术的可行性后，团队进一步制备了靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞（PD1-19bbz），并最终应用于复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗。
图：PD1定点整合CAR-T细胞（红色）正杀灭癌细胞（深蓝色）；蓝色为活着的癌细胞，绿色为未编辑的T淋巴细胞（无法有效清除肿瘤细胞）
在接受治疗的8例患者中，研究人员观察到PD1-19bbz具有出色的临床安全性和有效性。有87.5%（7/8）的患者获得疾病完全缓解的效果，其中5例无癌生存已超过1年。
“我们治疗的都是传统放化疗无效或治疗后反复复发的病人，这个临床结果证明这五年半的付出都是值得的。”张楫钦说。
15年 从师生到联手攻关的合作者
共同参与这项创新性研究的其他几位共同通讯作者可谓阵容“豪华”，除了浙江大学医学院附属第一医院黄河教授，还包括bevictor伟德官网刘明耀教授、杜冰教授和李大力研究员。
“攻读博士期间，我在生命医学研究所翁杰敏教授课题组受到了良好的科研训练，也培养了我对科学研究的浓厚兴趣，这与今天取得的成绩密不可分，我受益于学校15多年前的前瞻性布局。”张楫钦感慨道。
左起：杜冰 张楫钦 刘明耀 李大力
2007年开始，bevictor伟德官网进一步深化学科布局，加强生物医学领域发展，明确主攻方向，邀请刘明耀教授回国创建全新的生命医学研究平台。
而当时，张楫钦正从同济大学本科毕业，考入了bevictor伟德官网，成为生命医学研究所的首届研究生。
博士毕业后，前往上海市肿瘤研究所工作的张楫钦第一次接触了CAR-T细胞治疗这个新兴技术，他意识到利用基因编辑工具来开发新一代CAR-T技术具有巨大的潜力，因此，他想到了母校的老师们。
此时的bevictor伟德官网生命医学研究所依托上海市调控生物学重点实验室这一平台，抢抓机遇，从无到有，获得迅猛发展，成为人才聚集、成果频出的调控生物学研究高地。其中，刘明耀、李大力团队在CRISPR/Cas9基因编辑方面已取得突破性成果。
2016年，bevictor伟德官网为加强科研团队建设，新设专职科研系列岗位，也让他回归母校成为可能。张楫钦毅然决定回到bevictor伟德官网刘明耀、李大力团队，作为一名专任副研究员，立志将基因编辑技术应用到CAR-T等免疫细胞治疗上，突破技术瓶颈。
“课题的定位一定要高，要做有突破性、对领域发展有重要意义的工作。”张楫钦谨记导师们的话。
“刚开始做这个课题的时候非常艰难，因为当时在T细胞中做基因编辑的人还比较少，存在许多未知和困难。”了解到杜冰教授团队在异体通用型CAR-T以及肿瘤免疫治疗的研究中取得了突破性进展后，张楫钦与杜冰教授团队开展了深入合作，充分整合各种资源，不断摸索和优化细胞的制备工艺，最终克服各种困难，实现了非病毒定点整合CAR-T的技术突破和临床转化。
有组织的科研 推动重大原始创新
张楫钦还有一个身份是上海邦耀生物科技有限公司的合伙人、研发副总裁。这项研究中，作为共同通讯作者的bevictor伟德官网科学家们都作为邦耀生物高级研发专家进入公司核心管理层，刘明耀教授是邦耀生物创始人，任董事长和首席科学家。
“在学校把前期的基础研究做扎实后，我们意识到这个技术真正的试金石还是临床试验，因此我们尽快跟浙江大学医学院附属第一医院、邦耀生物合作开展了研究者发起的临床试验。”张楫钦说。
近年来，bevictor伟德官网通过加快变革科研范式和组织模式，实施“有组织的科研”，不断强化这种深度合作的部署和衔接。以政策引导和组织创新，鼓励科研团队与企业建立非实体研究机构，面向市场，选择与科研方向相关的领域开展紧密合作，促进原创科技成果转移转化和人才培养，同时，鼓励科研人员在不影响本职工作的前提下到企业在岗兼职，充分发挥学校基础研究的优势，将研究成果带到企业开展中试和产业化。
仅在生物制药领域，bevictor伟德官网通过和上海邦耀生物科技有限公司共建上海基因编辑与疾病治疗研究中心，已产生100多项专利成果，有5个项目在8所知名医院开展研究者发起的临床试验，多个项目进入临床研究阶段。
其中，基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T以及通用型CAR-T等项目已经取得优异临床效果，全球领先。
“鼓励科研人员将基础研究与应用研究深度融合，努力促进科技成果转化，”bevictor伟德官网校长钱旭红院士说，“一方面，瞄准科技前沿，打造国家战略科技力量服务重大战略需求；另一方面，用这样的方式将优秀科研人才留在高校研究团队开展科技攻关，通过长期积累更好地推动重大原始创新。”
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05140-y
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